Содержание
Заболевания спектра Зеллвегера — NORD (Национальная организация редких заболеваний)
Заболевания спектра Зеллвегера
NORD выражает благодарность Мусуми Бозе, доктору философии, доценту Государственного университета Монклер; Члену научного консультативного совета Глобального фонда пероксисомальных расстройств и Стивену Дж. Стейнбергу, доктору философии, FACMG, доценту кафедры неврологии и Института генетической медицины Медицинской школы Университета Джона Хопкинса за подготовку этого отчета.
Synonyms of Zellweger Spectrum Disorders
- peroxisomal biogenesis disorders
- Zellweger syndrome spectrum (ZSS)
- ZSD
Subdivisions of Zellweger Spectrum Disorders
- Heimler syndrome
- infantile Refsum disease
- neonatal adrenoleukodystrophy
- Zellweger syndrome
Прокрутите назад, чтобы восстановить вид по умолчанию.
Признаки и симптомы
Симптомы ZSD сильно варьируются от одного человека к другому. Конкретное количество и тяжесть симптомов, присутствующих у человека, сильно различаются, и у пораженных людей не будут проявляться все симптомы, обсуждаемые ниже. Наиболее тяжелые формы обычно заметны вскоре после рождения. Дети с тяжелым поражением часто имеют отчетливые черепно-лицевые особенности, неврологический дефицит, прогрессирующую дисфункцию печени и почек и обычно развиваются опасные для жизни осложнения в течение первого года жизни.
У детей с более легкими формами ЗСД симптомы могут не проявляться до более позднего периода младенчества. Некоторые из этих детей достигают подросткового возраста или становятся взрослыми, хотя у большинства в той или иной степени наблюдается умственная отсталость, потеря слуха и проблемы со зрением. У некоторых наблюдается глубокая потеря мышечного тонуса (гипотония или вялость), но некоторые учатся ходить и говорить. Некоторые дети с более легкими формами ЗСД не имеют каких-либо черепно-лицевых аномалий или имеют только очень легкие аномалии.
В крайне редких случаях заболевшие остаются незамеченными до более старшего детства или взрослой жизни. У этих людей были только легкие симптомы, такие как потеря слуха или проблемы со зрением у взрослых и/или легкая задержка развития.
Многие симптомы ЗСД присутствуют при рождении (врожденные). У пораженных младенцев часто наблюдается пренатальная задержка роста, несмотря на нормальный период гестации, а также может наблюдаться выраженное отсутствие мышечного тонуса (гипотония или вялость). Больные младенцы могут быть вялыми, мало двигаться (вялыми) и плохо реагировать на внешние раздражители. Младенцы могут быть не в состоянии сосать и/или глотать, что приводит к трудностям при кормлении и неспособности набирать вес и расти должным образом (отставание в развитии).
У младенцев также могут развиться различные неврологические осложнения, включая частые судороги, плохие или отсутствующие рефлексы, умственная отсталость и задержки в достижении основных этапов развития, таких как сидение, ползание или ходьба (задержка развития).
У пораженных младенцев наблюдаются различные аномалии головного мозга, в том числе дефекты, вызванные аномальной миграцией клеток головного мозга (нейронов). Нейроны создаются в центре развивающегося мозга и должны перемещаться в другие области мозга, чтобы функционировать должным образом. У людей с ЗСД нейроны не могут правильно мигрировать, что приводит к различным аномалиям головного мозга (дефекты миграции нейронов). У некоторых пораженных младенцев также развивается прогрессирующая дегенерация нервных волокон (белого вещества) головного мозга (лейкодистрофия).
Младенцы могут иметь характерные черты лица, включая уплощенное лицо, высокий лоб, аномально большие «мягкие пятна» (роднички) на черепе, широкую переносицу, маленький нос с вздернутыми ноздрями (вывернутые вперед ноздри), аномально маленькая челюсть (микрогнатия), сильно изогнутое нёбо (нёбо), маленький подбородок, дополнительные (лишние) складки кожи на шее и незначительная деформация внешней части ушей. Костные гребни глазницы могут быть аномально мелкими, а затылок может быть аномально плоским (плоский затылок).
Могут возникать различные аномалии глаз, включая широко расставленные глаза (гипертелоризм), помутнение хрусталиков глаз (катаракта) или светлой (прозрачной) внешней оболочки глаза (помутнения роговицы), дегенерация нерва перенос зрительных образов из глаза в мозг (атрофия зрительного нерва) и быстрые непроизвольные движения глаз (нистагм). У многих младенцев с ЗСД развивается дегенерация сетчатки, которая представляет собой тонкий слой нервных клеток, воспринимающих свет и преобразующих его в нервные сигналы, которые затем передаются в мозг через зрительный нерв. Также может возникнуть глаукома, состояние, характеризующееся повышенным внутриглазным давлением, вызывающим характерную картину нарушения зрения. Различные аномалии глаз, связанные с ZSD, могут вызывать потерю зрения в разной степени. В дополнение к потере зрения у младенцев с ЗСД также наблюдается потеря слуха, которая начинается в течение первых нескольких месяцев жизни.
У некоторых младенцев может быть аномально большая селезенка (спленомегалия) и/или печень (гепатомегалия).
Печень также может быть рубцовой (фиброзной) и воспаленной (цирроз) с прогрессирующей потерей функции, что приводит к различным симптомам, таким как пожелтение кожи и белков глаз (желтуха). Дополнительные признаки включают небольшие кисты на почках и желудочно-кишечное кровотечение из-за дефицита фактора свертывания крови. У некоторых детей могут развиться эпизоды чрезмерного или неконтролируемого кровотечения (кровоизлияния), включая внутричерепное кровотечение (внутричерепное кровотечение). В конечном итоге может возникнуть печеночная недостаточность.
Незначительные скелетные аномалии также могут присутствовать при ZSD, включая косолапость, пальцы, которые зафиксированы или застряли в согнутом положении и не могут полностью разогнуться или разогнуться (камптодактилия), и точечную хондродисплазию, состояние, характеризующееся образованием небольших затвердевших пятен на кальций (зернистость) на коленной чашечке (надколеннике) и длинных костях рук и ног.
Некоторые пороки сердца также могут возникать у младенцев с ЗСД, включая дефекты перегородки и открытый артериальный проток.
Дефекты перегородки — это «отверстия» в сердце, в частности, отверстия в тонкой перегородке (перегородке), разделяющей камеры сердца. Небольшие дефекты перегородки могут закрыться сами по себе; более крупные дефекты могут вызывать различные симптомы, включая нарушения дыхания и высокое кровяное давление. Открытый артериальный проток — это состояние, при котором две крупные артерии тела (аорта и легочная артерия) остаются соединенными небольшим кровеносным сосудом (артериальный проток), который должен закрыться после рождения.
В связи с отсутствием мышечного тонуса у младенцев с ЗСД может возникать ларингомаляция (дряблость дыхательных путей) и другие проблемы с дыханием. Респираторная поддержка может включать использование назальной канюли для подачи кислорода или более агрессивные формы поддержки по мере прогрессирования заболевания.
У некоторых младенцев мужского пола с ЗСД могут возникать дополнительные симптомы, включая аномальное расположение мочевого отверстия на нижней стороне полового члена (гипоспадия) и невозможность опускания яичек в мошонку (крипторхизм).
Промежуточные/легкие формы ЗСД могут проявляться в период новорожденности или обнаруживаться при скрининге новорожденных, но обычно обращают на себя внимание позже из-за задержки развития и сенсорных нарушений. Клиническое течение ЗСД вариабельно. Несмотря на низкий тонус, некоторые могут научиться ходить, говорить и достичь определенных вех в развитии. У некоторых со временем развивается надпочечниковая недостаточность, остеопения или судороги. Прорезывание зубов часто задерживается, и люди часто имеют аномалии зубной эмали во вторичных зубах. Прогрессирование заболевания часто связывают с лейкодистрофией или прогрессирующей дегенерацией миелина в центральной нервной системе, что часто приводит к потере навыков и преждевременной смерти.
Даже более легкие формы ЗСД проявляются в первую очередь сенсорными нарушениями и незначительной задержкой развития.
Причины
ЗСД развиваются из-за изменений (мутаций) одного из 13 различных генов, участвующих в создании и правильном функционировании пероксисом (биогенезе пероксисом).
Эти 13 генов содержат инструкции по созданию (кодированию) белков, известных как пероксины, которые необходимы для правильного развития пероксисом. Приблизительно 61% людей с ZSD имеют мутацию в факторе биогенеза пероксисом 1 (9).0065 PEX1 ) ген. Другими генами, вызывающими ЗСД, являются PEX2, PEX3, PEX5, PEX6, PEX10, PEX11, PEX12, PEX13, PEX14, PEX16, PEX19, и PEX26 .
Пероксисомы представляют собой очень маленькие мембраносвязанные структуры внутри цитоплазмы клеток, участвующие в многочисленных химических процессах, необходимых для нормального функционирования организма. Пероксисомы обнаружены почти во всех типах клеток организма, но они крупнее и многочисленнее в почках и печени. Некоторые клетки содержат менее ста пероксисом; другие могут содержать более тысячи. Некоторые процессы, для которых жизненно важны пероксисомы, включают правильное расщепление (метаболизм) жирных кислот и производство определенных липидов, важных для нервной системы (плазмалогены) или пищеварения (желчные кислоты).
Пероксисомы являются важными частями системы удаления отходов организма и помогают обеспечить правильное развитие и функционирование мозга и центральной нервной системы. Дефектные пероксисомы могут вызывать многочисленные проблемы в организме. Например, поскольку у пораженных людей отсутствуют достаточные уровни ферментов, обычно продуцируемых пероксисомами, в клетках пораженного органа накапливаются жирные кислоты с очень длинной цепью (ЖОДЦ).
ZSD наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Рецессивные генетические нарушения возникают, когда человек наследует нерабочий ген от каждого родителя. Если человек получает один рабочий ген и один неработающий ген болезни, он будет носителем болезни, но обычно не будет проявлять симптомов. Риск для двух родителей-носителей передать неработающий ген и, следовательно, родить больного ребенка составляет 25% при каждой беременности. Риск рождения ребенка-носителя, как и у родителей, составляет 50% при каждой беременности. Вероятность того, что ребенок получит рабочие гены от обоих родителей, составляет 25%.
Риск одинаков для мужчин и женщин.
Пораженные группы населения
Определение истинной заболеваемости ZSD среди населения в целом может быть затруднено. ЗСД обычно диагностируют при рождении, хотя некоторые случаи могут быть диагностированы в более позднем возрасте. ЗСД поражают людей всех этнических групп. В Соединенных Штатах предполагаемая заболеваемость этими расстройствами составляет от 1 на 50 000 до 1 на 75 000 живорождений.
Диагностика
Диагноз ZSD подозревается на основании тщательного клинического обследования, подробного анамнеза пациента и выявления характерных признаков. ЗСД можно диагностировать, обнаружив аномалии пероксисом, которые можно отслеживать в жидкостях организма. Первым шагом в диагностике ЗСД является обнаружение повышенного содержания жирных кислот с очень длинной цепью. Могут быть выполнены дополнительные анализы образцов крови и мочи для выявления других веществ, связанных с метаболизмом пероксисом. Биохимическое исследование фибробластов кожи полезно для подтверждения аномалий, наблюдаемых в крови и моче, и уточнения сомнительных результатов в жидкостях организма.
Генетическое тестирование доступно для ZSD. Методы секвенирования следующего поколения (одновременное секвенирование миллионов небольших фрагментов ДНК) чаще используются в качестве подтверждающего теста и могут потребоваться при нарушениях пероксисом, которые трудно определить традиционными биохимическими методами. Кроме того, генетическое определение мутаций при ЗСД, в отличие от биохимических тестов, также позволит выявить носителей ЗСД, что позволит провести надежное генетическое консультирование семей, а также может помочь в определении права на участие в будущих клинических испытаниях.
Были разработаны методы для выявления повышенных уровней жирных кислот с очень длинной цепью при скрининге новорожденных на Х-сцепленную адренолейкодистрофию, родственное пероксисомальное расстройство. Скрининг новорожденных на Х-сцепленную адренолейкодистрофию должен повысить раннюю диагностику ЗСД и определение точных оценок заболеваемости. В 2016 году Консультативный комитет Министерства здравоохранения и социальных служб по наследственным заболеваниям новорожденных и детей проголосовал за предложение добавить скрининг на Х-сцепленную адренолейкодистрофию в Рекомендательную единую панель скрининга.
Законодательство о скрининге новорожденных на Х-сцепленную адренолейкодистрофию было принято и инициировано в 21 штате; Ожидается, что продолжающиеся законодательные усилия будут расширяться за счет движений, инициированных семьями пациентов и правозащитными организациями для лоббирования законодательных собраний своих штатов.
Определенные тесты (биохимические или генетические) могут быть выполнены пренатально в первом или втором триместре беременности с использованием биопсии ворсин хориона или амниоцентеза. Ультразвуковое исследование, которое использует отраженные звуковые волны для создания изображения внутренних органов, может использоваться для обнаружения кист в почках или увеличенной печени. Предимплантационная генетическая диагностика с оплодотворением in vitro также может быть выполнена, когда известны генные мутации.
Стандартная терапия
Лечение
В 2015 году холбам (холевая кислота) был одобрен в качестве первого препарата для лечения детей и взрослых с нарушениями синтеза желчных кислот из-за дефекта одного фермента и для пациентов с пероксисомальными нарушениями (включая ЗСД).
https://www.fda.gov/drugs/drug-approvals-and-databases/drug-trials-snapshot-cholbam-peroxisomal-disorders
Лечение может потребовать скоординированных усилий группы специалистов. Педиатрам, неврологам, эндокринологам, хирургам, специалистам, занимающимся диагностикой и лечением нарушений слуха (аудиологи), специалистам, занимающимся оценкой и лечением нарушений зрения (офтальмологи), специалистам, занимающимся оценкой и лечением нарушений опорно-двигательного аппарата (ортопеды), и другим специалистам в области спланировать аффективное лечение ребенка.
Детям с ZSD может потребоваться зонд для кормления (гастростома), чтобы обеспечить надлежащее потребление калорий. Гастростомическая трубка вводится непосредственно в желудок. Дополнительные методы лечения, которые могут быть использованы для лечения ЗСД, включают слуховые аппараты, кохлеарные имплантаты, добавки жирорастворимых витаминов (особенно витамина К для лечения кровотечений, осложнений из-за дефектов свертывания крови), хирургическое вмешательство для лечения катаракты и очки для улучшения зрения.
Противоэпилептические препараты могут использоваться для лечения судорог, но судороги могут сохраняться и их трудно контролировать, несмотря на такое лечение.
Надпочечниковая недостаточность часто возникает при более промежуточных формах ЗСД. Рекомендуется проводить ежегодный мониторинг надпочечников с адренокортикотропным гормоном (АКТГ) и утренним кортизолом. Лечение с заменой надпочечников (Cortef) с использованием стандартных доз должно быть реализовано, если ненормально. Даже если показатели надпочечников кажутся нормальными, члены семьи и клиницисты должны знать о возможности надпочечниковой недостаточности и рассмотреть вопрос о дозировании при стрессе в периоды внезапного тяжелого заболевания, лихорадки и серьезных хирургических вмешательств.
Прогрессирующее снижение минеральной плотности костной ткани было связано с ZSD, и у пациентов возникали патологические переломы. Поэтому следует рассмотреть возможность оценки заболевания костей. Кроме того, многие дети с ЗСД имеют аномалии эмали постоянных зубов и должны получать соответствующую стоматологическую помощь.
Раннее вмешательство важно при лечении детей с ЗСД. Услуги, которые могут быть полезными, могут включать специальное образование, физио- и ортопедическую терапию, специальные услуги для слепоглухих детей и другие медицинские, социальные и/или профессиональные услуги. Другое лечение является симптоматическим и поддерживающим.
Генетическое консультирование рекомендуется семьям больных людей.
Исследовательские методы лечения
Были исследованы различные методы лечения лиц с ЗСД, включая определенные диетические модификации или режимы, такие как диета с низким содержанием фитановой кислоты. Конкретные диетические модификации оказали ограниченное влияние на людей с ЗСД.
Первичная терапия желчными кислотами использовалась для улучшения функции печени, изучались натрия-4-фенилбутират и другие фармакологические средства.
Некоторые исследователи изучали использование докозагексаеновой кислоты (ДГК), соединения, играющего важную роль в правильном функционировании мозга и сетчатки.
У людей с ЗСД низкий уровень ДГК. Необходимы дополнительные исследования, чтобы определить долгосрочную безопасность и эффективность этой потенциальной терапии для людей с ЗСД.
Информация о текущих клинических испытаниях размещена в Интернете на сайте www.clinicaltrials.gov. Все исследования, финансируемые правительством США, а некоторые из них поддерживаются частным сектором, публикуются на этом правительственном веб-сайте.
Для получения информации о клинических испытаниях, проводимых в Клиническом центре NIH в Бетесде, штат Мэриленд, обращайтесь в отдел набора пациентов NIH:
Бесплатный звонок: (800) 411-1222
Телетайп: (866) 411-1010
Электронная почта: [email защищено]
Некоторые текущие клинические испытания также размещены на следующей странице веб-сайта NORD:
https://rarediseases.org/for-patients-and-families/information-resources/news-patient-recruitment/ информация о клинических испытаниях, спонсируемых частными источниками, контакт:
www.
centerwatch.com
Для получения информации о клинических испытаниях, проведенных в Европе, обращайтесь:
https://www.clinicaltrialsregister.eu/
Ссылки
УЧЕБНИКИ
McGuinness MC, Smith KD. Нарушения пероксисомного биогенеза. В: Руководство NORD по редким заболеваниям. Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. Филадельфия, Пенсильвания. 2003: 486-487.
СТАТЬИ В ЖУРНАЛЕ
Мозер А.Б., Джонс Р.О., Хаббард В.К., Торторелли С., Орсини Дж.Дж., Каггана М., Фогель Б., Рэймонд Г.В. Скрининг новорожденных на Х-сцепленную адренолейкодистрофию. Int J Неонатальный экран. 2016;2:15. дои: 10.3390/ijns2040015.
Раш Э.Т., Гудвин Дж.Л., Браверман Н.Е., Риццо В.Б. Низкая минеральная плотность костной ткани является общим признаком расстройств спектра Зеллвегера. Мол Жене Метаб. 2016;117:33–7. doi: 10.1016/j.ymgme.2015.11.009.
Braverman NE, Raymond GV, Rizzo WB, Moser AB, Wilkinson ME, Stone EM, Steinberg SJ, Wangler MF, Hacia JG, Bose M. Нарушения биогенеза пероксисом в спектре Зеллвегера: обзор текущего диагноза, клинических проявлений и руководства по лечению.
Мол. Жене. Метаб. 2015. В печати. http://dx.doi.org/10.1016/j.ymgme.2015.12.009
Berendse, K., Engelen, M., Linthorst, G.E., van Trotsenburg, A.S., & Poll-The, B.T. Высокая распространенность первичной надпочечниковой недостаточности при расстройствах спектра Зеллвегера. Orphanet J Rare Dis. 2014; 9: 133. doi: 10.1186/s13023-014-0133-5
Ebberink MS, Koster J, Visser G, Spronsen F, Stolte-Dijkstra I, Smit GP, Fock JM, Kemp S, Wanders RJ, Waterham HR. Новый дефект деления пероксисом из-за гомозиготной бессмысленной мутации в гене PEX11β. J Med Genet. 2012;49(5):307–313. doi: 10.1136/jmedgenet-2012-100778.
Rosewich H, Ohlenbusch A, Gartner J. Генетические и клинические аспекты пациентов со спектром Зеллвегера с мутациями PEX1. J Med Genet. 2005;42:e58.
Кран Д.И., Максвелл М.А., Патон Б.К. Мутации PEX1 в спектре Зеллвегера нарушений биогенеза пероксисом. Хум Мутат. 2005; 26:167-175.
Гуджес Дж., Шмоль Ф., Уотерхэм Х.Р., Вандерс Р.Дж.А. Новые мутации в гене PEX12 у пациентов с нарушением биогенеза пероксисом.
Eur J Hum Genet. 2004;12:115-120.
Wanders RJA, Waterham HR. Биогенез пероксисом I: биохимия и генетика нарушений биогенеза пероксисом. Клин Жене. 2004;67:107-133.
Walter C, Gootjes J, Mooijer PA, et al. Нарушения биогенеза пероксисом вследствие мутаций PEX1: фенотипы и уровни белка PEX1. Am J Hum Genet. 2001;69:35-48.
McGuinness MC, Wei H, Smith KD. Терапевтические разработки при нарушениях биогенеза пероксисом. Опыт Опин Инвест Наркотики. 2000;9:1985-1992.
Вэй Х.В., Кемп С., МакГиннесс М.С. и др. Фармакологическая индукция пероксисом при нарушениях биогенеза пероксисом. Энн Нейрол. 2000;47:286-296.
Мозер ХВ. Генотип-фенотипические корреляции при нарушениях биогенеза пероксисом. Мол Жене Метаб. 1999;68:316-327.
ИНТЕРНЕТ
Steinberg SJ, Raymond GV, Braverman NE, et al. Расстройство спектра Зеллвегера. 12 декабря 2003 г. [Обновлено 21 декабря 2017 г.]. В: Адам М.П., Ардингер Х.Х., Пагон Р.А. и др., редакторы. GeneReviews® [Интернет].
Сиэтл (Вашингтон): Вашингтонский университет, Сиэтл; 1993-2020 гг. Доступно по адресу: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1448/ По состоянию на 18 августа 2020 г.
Abdel-Hamid H. Peroxisomal Disorders. Medscape. Обновлено: 29 июля 2020 г. Доступно по адресу: https://emedicine.medscape.com/article/1177387-overview, по состоянию на 18 августа 2020 г.
Годы публикации
1987, 1990, 1998, 2005, 2008, 2016, 2020
Информация в базе данных редких заболеваний NORD предназначена только для образовательных целей и не предназначена для замены рекомендаций врача или другого квалифицированного медицинского работника.
Содержание веб-сайта и баз данных Национальной организации редких заболеваний (NORD) защищено авторским правом и не может быть воспроизведено, скопировано, загружено или распространено каким-либо образом в коммерческих или общественных целях без предварительного письменного разрешения и одобрения. от НОРД. Физические лица могут распечатать одну бумажную копию отдельного заболевания для личного использования при условии, что содержание не изменено и включает авторские права NORD.
Национальная организация редких заболеваний (NORD)
55 Kenosia Ave., Danbury CT 06810 • (203)744-0100
Футболка для волос Dan And Phil
Рейтинг 4,67 из 5 на основе 3 оценок клиентов
9000 17,70 $ – 41,99 $
Нет любимого цвета или размера? Пожалуйста, свяжитесь с нами напрямую, если вы хотите иметь свой собственный.
1. Футболка из ультрахлопка на заказ:
- 5,3 унции, 100% хлопок (99/1 хлопок/полиэфир (пепельный) и 90/10 хлопок/полиэстер (серый спорт)
- Тяжелая классическая футболка унисекс
- Проклеенная шея и плечи; Отрывная этикетка
- Изготовлено из экологически чистого хлопка США, выращенного в соответствии со стандартами
- Тип украшения: DTG
50 % хлопок, 50 % полиэстер 3. 4. Футболка с длинным рукавом: 5. Футболка с V-образным вырезом: 
Толстовка 7
6.
Tank Top:
- 3.8-ounce, 100% polyester
- Ultra breathable & moisture-wicking
- Removable tag for comfort
- Athletic, sleeveless, crewneck
- Print Method: DIGISOFT™
7. Женская футболка с длинным рукавом:
- 5,3 унции, 100 % хлопок, предварительно усаженный трикотаж
- Sport Grey: 90 % хлопок, 10 % полиэстер. отрывная этикетка; Контурный силуэт Missy с боковым швом
- Тип украшения: DTG
8. Женская футболка:
- 100% предварительно усаженный хлопок; Пепельно-серый 99 % хлопок, 1 % полиэстер
- Женственный овальный вырез средней длины в рубчик 1/2 дюйма; боковые швы со слегка зауженным кроем Missy
- Двойная строчка по всей длине; бесшовная резинка на горловине
- Тип украшения: DTG
9. Женская толстовка с капюшоном:
- 9 унций, 65 % чесаный хлопок кольцевого прядения, 35 % полиэстер
- Горловина с тесьмой из твила; Передний накладной карман и окрашенный в тон шнурок
- Капюшон из трех панелей, вязаные в рубчик детали на манжетах и по низу
- Стойкие к усадке цвета и не дают усадки
- Метод печати: DIGISOFT™
10.